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ミトコンドリアのストレス応答から発ガンまでの図式

異数体という染色体異常は、先天的異常のみならず以前からガンの原因の1つと指摘されていました。

発ガン性物質が異数体を引き起こし、異数体が遺伝子変異を起こしやすくすることで発ガンするというものです。

このような異数体の細胞の増殖は、P53というガン抑制遺伝子の欠損によって増加することが報告されています。

P53は正常なミトコンドリアの機能には必要な遺伝子です。

P53が欠損すると、ミトコンドリアの細胞内呼吸にダメージを受けることになりますので、発酵という手段をとらなくてはなりません。

したがって、ガンを引き起こすとされていた異数体という染色体異常も、もとはP53の欠損のようなミトコンドリア機能のダメージがあり、エネルギー獲得を発酵に頼らなければならない環境に陥るために発ガンするのです。

ミトコンドリアのストレス応答では、さらにMYC、Ras、Akt、HiF-1といったガン遺伝子のスイッチが入ります。

これらのガン遺伝子は、ミトコンドリアの細胞内呼吸のダメージによって得られなくなったエネルギーを獲得するため、糖およびグルタミンの発酵を盛んにします。

こうやって一時的にミトコンドリアのストレスのシグナルが核の遺伝子に働きかけ、ガン遺伝子と呼ばれる遺伝子群のスイッチをオンにすることで発酵が促進されるのです。

興味深いことに、ミトコンドリアの遺伝子に異常のある細胞では、マトリックスメタロプロテネース(MMP)というコラーゲンやエラスチンなどから成る細胞外マトリックスの分解する酵素(タンパク質分解酵素)の量が多くなります。

マトリックスメタロプロテネースは、ガンの浸潤や転移の際、周囲の組織を溶かして拡大していくのに必須の酵素で、慢性炎症の際にも炎症の拡大に必須の物質です。

後ほど詳しく述べますが、白血球(マクロファージ)が、ガン細胞と結びつき転移ガン細胞になる過程で、このMMPをたくさん産生します。

このように、ミトコンドリアからのストレス応答が起点となって → ミトコンドリアの細胞内呼吸から発酵へのシフト → ガン遺伝子のスイッチオン → 増殖経路の活性化 → 発ガンという図式になっていくのです。

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